De geschiedenis van Nieuwleusen gaat terug tot ongeveer 1600 toen het gebied nog volledig woest en onherbergzaam was. De ontginning werd na het oprichten van de Leusener Compagnie in 1631 voortvarend ter hand genomen. Al spoedig ontstond er een boerendorp dat Nieuwleusen werd genoemd, dit ter onderscheiding van Leusen, een dorp dat al eerder nabij de Overijsselse Vecht was ontstaan.

In 1754 werd Jan Arend Palthe uit Oldenzaal tot dominee in Nieuwleusen benoemd. Tijdens zijn bijna vijftigjarige predikantschap verwierf hij hier belangrijke bezittingen, die in de familie bleven tot in 1928. Toen overleed Gulia Palthe, de laatste van deze tak van de familie. Tot de bezittingen van de familie Palthe behoorde o.a. het Palthebos: weilanden omgeven door lanenstelsels. 

Nadat Willem Jan Baron van Dedem begin 19e eeuw het kanaal de Dedemsvaart had laten graven, ontstond er bij de sluizen en bruggen handel die vorm kreeg in kleine cafés, winkeltjes e.d. Toen er rond 1900 ook melkfabrieken kwamen, was de basis gelegd van de industrialisatie in Den Hulst. Die kwam pas goed op gang nadat er aan het begin van de 20e eeuw door de gebroeders Van den Berg een bedrijf gesticht werd dat later gesplitst zou worden in Union Rijwielfabriek en Union Bouwmaterialen. Beide bedrijven waren van grote betekenis voor Nieuwleusen.

Het kanaal de Dedemsvaart is in 1969 gedempt. Over het traject is de N377 aangelegd. Hierna maakte Nieuwleusen een belangrijke ontwikkeling door en groeide het voortvarend. Beide dorpen werden samengevoegd en in het middendeel kwamen diverse voorzieningen. In Nieuwleusen-noord, het vroegere Den Hulst, ontwikkelde de industrie zich voorspoedig op de daarvoor ingerichte terreinen. Voornamelijk in het overige deel van het dorp kwamen moderne woonwijken met veel groen. Sinds 2001 is het dorp de op één na grootste kern van de gemeente Dalfsen.